Režisér temných příběhů David Lynch ho nejprve obsadil do role vévodského syna Paula Atreida ve sci-fi pohádce Duna (1984). O dva roky později mu svěřil v erotickém thrilleru Modrý samet roli studenta Jeffreyho Beaumonta, který za asistence své přítelkyně pátrá po tajemství barové zpěvačky. A na počátku 90. let ho Lynch obsadil do kultovního televizního seriálu Městečko Twin Peaks. V něm si Kyle MacLachlan zahrál zvláštního agenta FBI Dalea Coopera, vyšetřujícího s komickou důkladností ve zdánlivě poklidném městečku záhadnou vraždu mladé dívky.
MacLachlan si zahrál i ve filmech jiných režisérů (Proces, Flintstoneovi, Doors, Showgirls, V těle vraha) a úspěchy sklízí také v televizi. Zazářil například jako navenek dokonalý, ale sexuálně dysfunkční manžel po dítěti toužící Charlotty v Sexu ve městě, či jako sexuálně velmi funkční Orson Hodge v seriálu Zoufalé manželky nebo samolibý právník, který se zabývá napravováním justičních omylů v seriálu Po právu.
MacLachlan, který tuto sobotu slaví pětapadesátiny, o sobě tvrdí, že je z matčiny strany přímým potomkem Johanna Sebastiana Bacha. Od roku 2002 je ženatý s módní redaktorkou Desiree Gruberovou, se kterou má syna Calluma.
